随着GMP的深入实施，制药装备在实施工作中的重要性越来越被人们所重视。与此同时制药装备质量也有了可喜的、长足的进步。然而，由于种种原因，我国制药装备质量参差不齐，总体上与GMP要求存在相当差距，尚不适应GMP深入实施的需要，有的甚至还直接影响着药品质量。探讨、研究我国制药装备的发展，不仅是药机行业，也是从事药品生产、管理、科研、设计等工作的部门和人士所共同关心的大事。8 G' a7 y8 s9 @; ~0 U5 x
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6 O+ P0 [: h8 T: e( u4 m 1、当前制药装备工作存在的主要问题9 J/ Q( {6 a- v' U
3 U9 a! J. i% S; Y; P 1.1认识上的误区
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如今制药装备存在的问题，很大程度与认识上的误区有关。
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有的认为"产品销路好，说明市场受欢迎"。我国对药品生产实施政府强制性GMP认证制度以来，制药行业进行了大规模的技术改造。全国制药企业多达六千，符合和不符合GMP的制药装备都不难找到市场。因此，我们应该清醒地看到，是多年不遇的市场商机引发了药机产品的热销，随之也掩盖了药机产品中的不少问题。
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有的认为"产品外表美观，内部粗糙些并不影响使用"。就是这种思想，制药装备重外表、轻内在的现象比较普遍。事实上，设备内壁粗糙是造成药品污染和交叉污染的重要原因。洁净室里的设备，不但要求外表整洁，不积尘、易清洗，更要求内壁光滑，无死角。
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有的认为"企业已通过GMP认证，说明使用的药机符合GMP要求"。我国不少药机产品确实质量上乘，有的还正向国际先进水平攀登。但不可否认也有相当数量产品存在缺陷，与GMP要求格格不入。我国现阶段GMP认证，着重是体系认证，按GMP要求，通过检查对企业作总体评价。正因为如此，检查时不可能对药品生产企业中的每项工作、每台设备，逐项作出评价。加之受检查人员从事专业所限，很少对制药装备进行认证。因此，企业通过GMP认证，由此得出企业中每一件事、每一件物都符合GMP的推论是不确切的。
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$ p* n6 f* k0 }% a0 }, M! x 有的认为"产品满足药厂要求，就是符合GMP要求"。根据GMP的宗旨，药品生产企业和药机生产企业都应自觉成为GMP的实施主体。药厂对制药装备的要求，大多是企业按照GMP要求并结合厂情提出的。由于制药企业及设备采购人员对GMP认识程度和厂情不一，很难将药厂要求与GMP要求视为等同。毋需回避，很多药厂仍然把价格因素作为采购设备首选，他们的要求中有些与GMP并不相符，有的甚至还要求降低用材和配置标准。我们必须学会分清这些要求中合理与不合理部分，不要盲从。1 _) e h6 s, |7 X/ G' Z
( c! z8 O# p5 `% k 有的认为"按GMP要求制造的药机产品成本增加，这样会失去市场竞争能力"。这种担心在现阶段不能说是多余的。目前药机产品是否符合GMP缺乏权威机构认证，鱼龙混杂现象依然存在，不正当竞争增加了优质产品脱颖而出的难度。此时需要有关部门积极支持，对符合GMP要求的药机产品给以政策上的扶植，强制性淘汰一些严重影响药品生产质量的药机产品。药机厂更要全面介绍自己产品从设计、制造、检测等方面为符合GMP所采取的措施，使用户接受。相信通过不懈努力，药机市场必然也是一个优胜劣汰的市场。
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产品上的差距，归根到底是对GMP认识上的差距。有些药机生产企业忙着为自己产品做宣传符合GMP的广告，却不知GMP究竟为何物，甚至全厂拿不出一本GMP。我们必须力戒浮躁，潜心研究，在不断学习中加深对GMP的理解，切实改进我们的工作。2 O) g9 f% `5 y
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1.2当前制药装备上的常见病剖析
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1.2.1标准方面. h* i- H4 {# Z& Q$ v' Q* x
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现行的制药装备标准主要有行业标准和企业标准两大类。由于一些标准制定时间较早，所以在内容上对GMP要求考虑不周。比如我国GMP(1998)第32条要求"与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品"。为此标准应根据生产工艺和生产环境要求，对不同药机产品所使用的材质、制造工艺提出相应的具体规定和量化要求。而目前有些药机标准，有的缺少控制内容，有的规定不具体，有的标准较低，不适应GMP要求。如内壁粗糙度，同类产品中有的1.6μm，有的0.2μm，有的甚至没有要求。为防腐蚀，不锈钢焊接抛光后要钝化，而大多数标准没有相应规定。
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即使标准有规定，由于检测方法不明确，实际上依然无法控制。还以粗糙度为例，大多采用模板对照法目测，很少用光度仪，这样的结果误差大，况且设备内部有的部位无法目测。9 H% I- C) k- e" X3 C
; }/ Q, ]$ u: {8 j. A 1.2.2材料方面
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0 C* a8 F) `8 c$ X# A" C- M2 U 在制药装备使用的材料方面，普遍存在的问题：一是选材的随意性，比如同样与注射剂药液接触的设备，有的316L，有的316，也有普通不锈钢。有的设备材料使用不配套、不协调，比如灭菌柜腔体使用316钢，而门却用碳钢。药机厂决定用什么材料时，更多的是考虑制造成本，或者是听从用户意愿，也有的是有什么用什么，很少研究应该用什么；二是对进厂材料、零部件、配件不复检，仪器仪表不校核。以为有了质保书就不必再检验、复核。殊不知对进厂原材料进行复验就是GMP要求。
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1.2.3结构方面
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设备内部的死角、的接口、弯管、法兰、造成物料、药液积聚，种现象非常普遍。直角、棱角，尤其是设备上附件连接不匹配、不光滑，不易清洗，形成污染源，这一些带搅拌、传动装置的设备，由于没有解决好端面密封问题，传动时润滑油、冷却油的渗漏，传动轴磨损后的磨屑都有可能污染药物。
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4 Z- A T9 E6 u; j. u% P$ m 1.2.4加工方面
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( b8 h. |: f2 w0 k 以不锈钢加工为例，为防止不锈钢的锈蚀，要求①直接接触药物、药液(特别是含酸性)的设备，应选用优质低碳奥氏体不锈钢；②为确保焊接质量，有条件的应采用自动氩弧焊。用手工焊接时要控制低电流，快速冷却，以防高温下不锈钢产生碳化铬，引起晶间腐蚀和点蚀；③焊后应抛光，内壁酸洗钝化。
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然而，不少药机产品加工时焊接不规范，焊缝不平整，抛光不标准，焊后不钝化。造成不锈钢的腐蚀隐患，有的因内壁不平整、不光滑，焊缝毛刺与药物接触后渐渐磨损脱落，混入药品。药机产品加工时重外表、轻内在现象比较普遍。个别甚至外表光滑似镜，内壁毛刺扎手。
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6 v8 m+ @' ~4 S! }: m+ w" @; ]2 | 1.2.5设计方面
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5 V. U& L6 G1 @ @6 C 因制药装备设计不合理而引起的药品污染，这类问题并不少见。
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) O/ G7 I9 \# p/ A4 U2 y9 e- _ 比如用热风干燥药物和直接接触药物的包装容器的装备，如各种干燥箱、干燥机、制粒机、包衣机等，干燥用的净化热空气大多采用先过滤后加热程序，过滤后的净化空气通过加热器加热、风道传输极有可能二次污染，再去干燥药物时就会污染药物；热风在装备内未经过滤就循环使用，造成不同药物、不同批次之间的交叉污染；有的把烘车直接推入干燥箱内，烘车轮子把室内地坪的污染物一起带入箱内，增加箱内污染；箱内设固定支架的，虽然解决了烘车污染，但支架妨碍了箱体内的清洗，依然存在污染药物的隐患；干燥介质对烘盘自下而上的吹动，气流过大时药物会吹出盘外，不及时清扫、清洗，也会引起交叉污染。再如药品包装机械，普遍存在药物包装容器或包装材料未闭口前的操作工位处于无遮拦状；药物操作面与机械传动机构未隔离，存在交叉污染隐患；操作台面不平整，螺钉螺帽外凸或凹陷，使药粉容易积聚、污染；有的包装流水线功能配制不全，如对进厂的口服固体制剂包装瓶未经净化处理直接灌装、包装过程中的装量差异无法及时剔除等。也有过多"听从"用户意见，任意删减配置，造成质量保证功能残缺。
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制药装备的安全、环保设计不周，诸如接地不可靠、过载不保护、事故不报警以及噪声、振动超标等现象都是设计不当造成的。% Q) S6 Y% j6 O/ L: B5 ]
; N' u& d! [/ a+ j9 k 1.2.6清洗方面1 s4 F& H- E: t( {8 Q! z! Y8 m6 B
, [3 D7 Z6 O9 L. f 国外制药装备普遍接受GMP关于设备清洁的概念，对不可移动、不可拆卸的设备配制在位清洗(CIP)和在位灭菌(SIP)的装置和设施。国内设备有的已有行动，由于缺乏清洁或灭菌验证，不是效果不佳，就是形同虚设。为装备的CIP和SIP配套，提供清洁液、洗涤水、纯蒸汽的系统设施很不完善，有的配置不全，技术参数不可调节，无法正常使用。特别是大部分装备至今还没有CIP和SIP功能，甚至配管、管件、附件等不可拆卸，无法清洗干净。
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2 K9 W: c8 ]* E- y7 f& M 1.2.7软件方面* L- @8 u& M( e
7 s2 \' A. a! a2 p: y 为方便用户，也为了指导用户正确使用，在提交药机产品同时，应提供相应的软件。如操作、维护保养、清洗、CIP或SIP等各项作业的SOP(标准操作程序)，协助用户完成该设备的全部验证工作。这些工作已经在药机厂引起共识，但编写的软件有的还不到位、内容上不能充分满足用户需要。3 w$ T; K! U# @+ \) W. |' S( s8 T
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随机提供的技术文件不完整、不规范。有的图纸不全，如工艺流程图、工艺管路安装图、设备安装备品备件图等。有的没有相关证书和报告，如主配套件的质保书和供应商、有关零部件的材质分析报告单、性能物化报告单、主要附机仪器仪表配置表、PCL软件使用说明，菜单及控制程序备文、产品出厂前性能性试验报告、压力容器焊缝检查报告等。3、学会用GMP思想改进制药装备工作
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众所周知GMP是管理规范，是原则要求，很少有量化指标。我们学习的重点是理解它的理念、本质和内涵。具体实施还需要国家、行业和企业相关的技术规定、措施、制度作支撑。于是学习、理解GMP是关键。学习GMP要注意以下几个方面。, K$ W3 V$ A/ `; ]* Z
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7 e( s, N* d! D. V1 i 2、以GMP理念，提高制药装备的质量意识
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GMP是药品生产和质量管理的基本准则。一切参与药品生产，影响药品质量的相关企业及其产品制造都必须自觉遵循。为此，制药装备生产企业及其产品生产全过程要以GMP为准绳，提高制药装备质量。GMP提出的原则要求，需要我们通过学习、体会，理解它的理念、内涵，从中得到启迪，在我们各自的工作中得到体现。
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2.1 GMP的理念
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6 C p7 S+ J+ ^/ h6 T5 p/ |0 Y GMP的宗旨是为了确保药品质量万无一失。它蕴含的理念：
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0 x- X9 i& I J& d( r/ _ 一是，按GMP要求生产的药品质量，必须每一支针、每一颗药都是安全、有效的。
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: d0 _7 t H4 W% S" O5 ? 反之，不按GMP要求生产的药品是不可信的。与传统概念不同的是，GMP追求的质量保证单位是每一支针、每一颗药，而我们企业所承诺的质量保证是以批为单位的。由于抽样检验存在的概率性，所以批批合格与每支、每颗合格，概念上不可同日而语，反映了不同的内涵。GMP是为使用者着想，向生产企业提出的最大责任，后者是从企业考虑的质量水平。
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二是，实施GMP就是对生产全过程的控制。从原辅材料进厂到成品出厂的全部过程无一不在监控之中。GMP的控制概念，不仅是指生产操作，而是泛指与生产、质量有关的各项工作、各个环节、各种程序、各位人员的控制。制药装备是其中一个重要因素，因此GMP对制药企业在设备设计选用、供应商确认，设备进厂后的安装确认(1Q)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)，以及投入生产后的清洗、消毒、灭菌、维护、保养等都提出了控制要求。因为每一个操作、环节、程序上的差错，都会影响药品质量，都会有碍实现GMP所追求的确保药品质量万无一失的宗旨。一些国外著名制药企业在介绍他们实施GMP经验时曾理直气壮地说，实施GMP后，由于生产全过程得到有效控制，他们的产品可不经过检验出厂，现在的成品检验只是履行生产程序而已。
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2.2 GMP的控制要素- n) Y2 G, A# G# b) `
" @ `& {9 s# w" V0 f 尽管GMP对药品生产和质量工作所涉及的方方面面提出了原则要求，国内外GMP的控制条款内容也不尽相同，然而，它们的控制要素是一致的。* X( Q; X' I# @! D9 B
) X! W* m+ m5 e6 R 其一，把影响药品质量的人为差错减少到最低程度。生产和检验设备、仪器、仪表的精确度、精密度，制剂生产和包装机械的重量差异、装量差异，都直接影响药品生产和质量。特别是有些生理活性强、剂量小的药物，生产时的称量准确性、混和均匀性、灌装精确性与药品的安全、有效密切相关，它的差错将关系到人的生命安危。 " h# l4 n0 E; Y7 @% e- b/ h
# Y, j$ J. v/ G |6 W 其二，防止一切对药品的污染和交叉污染，防止产品质量下降的情况发生。药品生产过程中，由制药装备引发的药品污染和交叉污染，远比其他因素严重。设备的设计、制造、使用环节都有造成污染和交叉污染的潜在危险。为有效控制以上要素，GMP把制药装备作为生产控制的重点之一。因此，药机生产企业要把自己的产品与确保药品质量万无一失的宗旨紧密相联，严格把好制药装备的设计、选材、制造、检验关，把制药装备中引发药品生产差错和污染的一切可能，杜绝在萌芽状态。
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3.1要学习原文，不要道听途说; n# m4 b) n6 _) Q4 o, }
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学习GMP可以通过各种方式、途径，而我们要理解它的真谛就必须学习原文。不少初学者认为GMP过于原则，不能解决生产中的具体问题，于是热衷于打听实施方法。由于各个企业情况不一，实施方法不尽相同，最后依然一头雾水。制药装备生产企业还要克服只从用户那里获得GMP知识的被动局面，要使药机产品满足药品生产需要，必须潜心研究原文，比药厂领先掌握GMP对设备的要求、信息、动态，并结合企业实际制订实施策略，这样才有主动权。# Z. m2 ]6 J) _" I! Q
6 o$ P: x9 @: P' [; f 3.2要全面领会，不要各取所需5 T& q' @) i! T K4 {& V4 M
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很多药机企业学习GMP只关心"设备"章节，这不利于全面理解GMP的内涵。GMP的理念、本质，要通过全面学习才能体会。GMP对生产质量的要求、对生产过程控制的概念体现在各项条款中。只有全面领会，才能悟出制药装备应该如何面对的道理，才能举一反三从其他条款中受到启发，找到工作的切入点和实施重点。
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比如从"机构和人员"一章对照本企业的机构和人员，是否有利于实现有效的质量保证体系；从"厂房与设施"、"设备"一章了解设备在洁净厂房中的地位和要求：从"物料"一章借鉴药厂物料管理要求，检查企业从原材料进厂到产品出厂过程中，各种原材料、外购件、零部件、半成品是否都处于监控、零缺陷状态；从"验证"一章掌握验证基本概念，以便制订本企业产品验证方案；从"文件"一章理解建立文件的方法、范围和要求；从"质量管理"一章体会企业质量部门的职责和责任。 5 i0 }- J: P) T0 s- r
8 O j$ _7 l( U, W/ u/ ?7 T 3.3要理解内涵，不要生搬硬套3 v6 E9 s: X6 I
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GMP中的条款文字简洁、原则，不能直接引为企业的各项标准。必须在理解的基础上，因地制宜的制订企业的制度、规定、标准。如果照搬、照套，反而会造成执行上的困难。比如把"设备表面应光滑、平整"这类定性概念要求，写到企业产品标准上。如何检验其光滑、平整的程度，企业应根据药品生产要求，对不同产品制订具体的执行标准。
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' O" v1 F0 s% {5 b 3.4要持之以恒，不要虎头蛇尾
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0 g P$ j9 ^* p2 A1 v6 e5 j 学习GMP不是一朝一夕就能奏效的。它的真谛需要不断学习和实践才能领会。因此GMP要常看常学，持之以恒，不要虎头蛇尾。企业必须健全从决策层到作业层的人员培训教育制度。随着时代的发展和科学的进步，国内外GMP不断创新，与时俱进。及时吸收国内外同行的先进经验，更新知识，用GMP思想促进药机产品的技术进步。所以，学习培训要坚持持续性、有效性和针对性。只有多看多想多交流，才能掌握新内容，找到新起点，跨上新台阶，作出新贡献。4、符合GMP要求的制药装备应具备的基本条件
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" Z, J ]+ l/ \3 | 药品生产使用的设备、机械品种繁多，成千上万。由于使用场合、用途不同，GMP不可能对此一一提出要求。因此，GMP只在有关章节中提出原则意见。纵观GMP，我们还可以从以下几方面考虑如何符合GMP要求。
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2 j" Y- y! E- R; I+ L9 _8 G3 M# h/ h 4.1满足生产工艺和质量控制要求+ C8 P7 G0 v3 Y0 C
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这个看似简单的问题，实际并不简单。随着GMP发展和人们对药品质量意识的提高，药品生产和质量控制要求将越来越严，制药装备必须及时跟上发展需要，掌握信息、跟踪调查，作出反应，满足市场。5 {$ v+ v" x" y) l% V
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比如注射剂中大输液的包装容器，从玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋到如今的多层膜软袋，每次工艺改进对设备都是脱胎换骨的改造。同样是灭菌，玻璃瓶输液需要热压灭菌柜，而非玻璃瓶输液因不能热压则需要水浴式灭菌柜。注射剂的洗灌封每一步都有严格要求，瓶子是否洗净、灌装剂量是否准确、封口是否严密都关系质量。如果灌装线上瓶口位置与药液射出不同步而发生液滴外溅，这些装量不足的瓶子，对于冻干产品，尤其是有效成分微量(有的只有l毫克)的生物制剂，就意味着效价不足，美国FDA检查时将作为严重事故而要求整批报废。
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再以固体制剂生产装备为例，用于混合的浅盘式混合机由于敞开式的盘，通常会造成粉尘飞扬，引起污染。这类混合机只有水平混合，没有垂直混合，混合效果较差，特别不适用于干粉混合，因此很难通过验证：带式混合机加料时容易粉尘飞扬，应及时加盖操作。其排风阀上会有"死区"，不易混合，操作时要帮助它混合均匀。由于刮刀与容器壁之间有间隙，此处混合较差。再有近混合杆中心处混合效果也不好；滚筒式(双筒或双锥型)混合机动作温和，粉团不易打碎，由于静电粉末易结团，如产品潮湿也会结团；包衣机的喷枪喷出的角度能否将包衣液均匀地喷洒在每颗片芯上，这是对包衣机的基本要求。即便如此，也不是每台喷枪都能做到；胶囊充填操作要控制空胶囊存放和胶囊充填时的湿度。由于空胶囊和某些颗粒的吸湿性，会影响颗粒在胶囊灌装机内的流动性，以至于造成装量差异和溶出度问题。胶囊灌装机要有控制、调节装量差异以及剔除过轻过重的功能：制剂包装机械上配置空瓶吹淋、自动计数、无料报警、缺瓶止灌、缺数剔除、粉体分离等功能对提高包装质量，减少人为差错，无疑都是十分需要的。
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- M2 I* Q, {4 x. n/ t3 V 制药装备的随机文件要完整，这既是方便用户，也是保障自己产品被合理使用。随机文件应包括：①操作文件，如设备及配套件使用说明书、各种SOP等：②相关图纸，如设备外形图、安装图、工艺流程图、管路安装图、电气原理图等；③证明文件，如产品合格证、仪器仪表合格证、装箱单、材质分析报告、压力容器(含焊缝)检验报告、不锈钢设备管路钝化报告、设备设计确认(DQ)报告等。
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+ F3 o+ _0 _4 q1 u5 W 4.2不污染药品和环境! w# u6 C; V- P: t4 K( P
1 G! u: X' y c& X/ _5 ~3 d$ @ 这是所有制药装备必须面对的共同课题。需要从设计研究开始，在材料选用、结构设计、加工工艺、质量检验等方面，分析设备是否对药物的特性、含量、质量、纯度产生不良影响以及可能产生污染的原因，确定解决方案。
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对于不锈钢的选用，要根据介质可能产生腐蚀的情况和材料加工性能综合考虑。以下情况应选用含碳量低的316L钢，①使用酸性介质的设备、贮罐和管路；②注射用水及纯蒸汽系统、纯化水贮罐和管路；③无菌制剂生产中接触药液、注射用水的场合；④需要蒸汽灭菌的设备、贮罐和管路；⑤口服液生产中与药液接触的设备、贮罐和管路：⑥固体制剂生产中接触药液的设备、贮罐和管路：⑦蒸汽加热干燥箱、带层流干燥箱等。即使选用316L，还必须施以正确的焊接、抛光工艺，否则依然会污染药物。接触纯化水、注射用水的设备、贮罐和管路还必须酸洗钝化，使其在表面形成抗氧化和抗腐蚀的保护膜。在产品标准中，要根据不同产品增加有关控制焊接、抛光、钝化的质量指标和检测方法。
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& G, I3 g# ]4 D( G1 L4 s 在设备设计中应采取措施，把不污染药品和环境作为设计重点。①正确选用材料和加3252艺；②把机械传动与操作部位作有效隔离；③药品暴露场装备操作、清洁、维护保养的SOP草案，以便下一步通过IQ、OQ、PQ后，制订正式的SOP。比如不同的压片机可影响片剂剂量均匀性、重量差异和硬度等问题，如压片时的振动会使加料斗颗粒分离，运转速度会影响压模充填和片剂重量等。因此，制订相应的SOP至关重要。' b( O0 u) n1 }: m$ F, D* f O7 v j
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制药装备要符合GMP，应从以上几方面去考虑它的实施方法。实施内容的深度和广度，将随着我们对GMP认识水平的不断深化而进一步提高。为确实保证药品生产质量万无一失，为使我国医药产品跻身国际市场，高质量的制药装备永远是无可厚非的坚强支撑和有力保障。愿制药装备行业自觉成为GMP实施主体，以GMP理念，开展与医药生产、管理、科研、设计等部门紧密合作，进一步提升我国制药装备的总体水平，把我国GMP实施水平推向新的高度。 |
发表于 2008-3-31 23:42:24
发表于 2008-8-4 15:30:57
