药用片的一步式注塑成型

寂静天花板

制药行业约40%正在开发的活性药物成分（API）均微溶于水。与此同时，药品的成本也在不断攀升。因此，为了使更广泛的人群能够持续获得药物，有两件事 必将发生：该行业需要研发出新的经济型制造工艺，并通过新剂型确保这些微溶于水的API能被人体释放和吸收。注塑成型为实现这一目标提供了一种全新的方式。

2 `, E9 u, a& I) ?  Y" ?. N为了使API从固体口服剂型释放出来、到达目标位置并被吸收，首先必须溶解。提高溶解度的最佳方式是生成固体分散体。其中，API被嵌入用作赋形剂和增溶剂的水溶性聚合物基体。如今，固体分散体一般在热熔挤出机中通过多步混炼工艺制备（图1）。这些步骤包括赋形剂聚合物的加工、高于玻璃化转变温度的API结晶以及非晶熔化系统的转变。
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/ n( U" \2 p; L. a- E, c+ M4 b. E" F聚合物和API混合物须经过多个剪切和混合区的操作才能确保API的均匀掺入。为了成功进行混合，通气区也是必需的，因为聚合物通常具有高度两亲性，残留水分需要从系统中去除。首先将挤出物制成料粒，然后将粒料重新研磨再进入药用片压制生产线的下一个步骤。
以药用聚合物为基
4 i- X# O2 z! u" A( \3 ?7 M' p% R对于聚合物加工方面的专家而言，复杂的多工序操作会令他们想起经典的热固性加工工艺。与之相反，注塑成型具有将大部分独立的加工步骤组成一个集成工艺的优势。这些知识以及广阔的市场潜力（据一项研究估计，2017年的药品支出将达到1.2万亿美元，比2012高出22%）为药物剂型的注塑成型提供了基础设计动力。研究项目的成员包括林茨约翰 • 开普勒大学聚合物注塑成型技术和过程自动化（IPIM）研究所和施韦特贝格的注塑机制造商恩格尔奥地利有限公司。
! e8 y, {" [+ B& b) `研究分为两个步骤进行。第一步目前正在全面展开，而第二步（采用在线配混系统的一步式工艺）正处于初始阶段（图1）。项目实施为开发团队带来了许多挑战：
; A) [; s+ F+ ^9 Y* x, P# r■ 聚合物和API（均为粉末形式）的配量
■ 往复式螺杆塑化装置上的混配
, E2 J; p# v( U, A; U9 J4 N■ 赋形剂聚合物进行吸湿
■ API均匀分布的药用片脱模
" a9 V0 U: Q7 R" G- e  L# D■ 应用过程模拟进行分析
' W8 H1 k* Q9 Y# W% q; u/ ]该项目对位于德国路德维希港的巴斯夫股份公司提供的Soluplus药用聚合物进行了研究。与同样用于医疗技术的热塑性塑料相比，Soluplus聚合物具有不太明显的剪切稀化行为（粘度随剪切速率的增加而减小）。该性能（图2）对塑化过程的扭矩和模腔填充的注塑压力要求更高。
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Soluplus是一种聚乙烯醇己内酰胺聚乙酸乙烯酯 - 聚乙二醇接枝共聚物，其主链由含一个或两个接枝醋酸乙烯酯支链的乙二醇（PEG 6000）组成，并经乙烯基己内酰胺聚合而得。该API模型为非诺贝特，它是一种被归类为水溶性差的降脂剂。降脂API被用作血脂异常和预防心血管疾病的处方药。
  m( c, x& d# D用于药用片生产的六腔发酵模具
Soluplus和非诺贝特的玻璃化转变温度均位于70-80℃之间。两者在玻璃化转变温度方面的相似性对固体分散体的制备来说至关重要。
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针对这些研究，一个直径13mm、高4mm的药用片被定为药物剂型。塑形在六腔注塑模具和连接浇口的自然平衡径向流道系统内进行。喷嘴一侧有传感器对模腔压力进行测量。各种聚合物API系统均通过全电动注塑机进行加工（型号：恩格尔e-mac 50/50），其锁模力为500kN，并搭载一个配备18mm三节螺杆的往复式螺杆塑化装置。

模拟过程记录API的均匀分布
聚合物在着色时的目标是使染料在部件的表面上均匀分布，而这通常关乎整个聚合物熔体在塑化期间的着色。在药物剂型中，API在药用片所有高度上的均匀分布代表着理想状态。因此，均匀着色不仅合乎心意，而且极有必要。
6 B. }) O! t/ y# q通过基于CFD的流动数值模拟（计算流体力学）（使用程序：Sigmasoft，生产商：Sigma Engineering GmbH，德国亚琛；OpenFoam，生成商：OpenCFD Ltd.，英国伯克郡布拉克内尔），往复式螺杆塑化装置在动态剪切和混合区以及塑形过程中的API分布均可根据输入的工艺参数进行模拟。
) E+ I3 |7 J1 q/ }6 j1 R2 CAPI分布分析之后是填充模拟，模拟结果对以下问题作出了回答：
■ API分布如何受模腔填充过程中不同注塑流速的影响——从歧管系统的浇口衬套开始？
& n+ V  @$ B  }/ M* s5 A■ 填充过程结束后，每个药用片含多少API（百分比）？
* s# f1 i. Y  d2 k8 U% V■ API如何在所有模腔中均匀分布？
借助于香农熵S，每个模腔的均匀性得以确定。该指数用统计学方法来描述物质的混合。它通过概率pJ和示踪剂号cJ计算得出：

pj 表示为API示踪剂存在于容器中的概率。药用片被分成间隔1mm的多个虚拟平面。每个平面放置一个由一定数量象限组成的网格（此处为12），N 表示为同一平面内活性示踪剂的数量。
: C  O9 N5 T1 q" N. z. x# z# w当对不同注塑流速条件下的API分布进行分析之后，三个同心环的流速（分别为5、10和15cm³/s）对比图揭示了API示踪剂在六个模腔的均匀分布。本文将每个横截面检测到的示踪剂数量相加并列为百分比。因注塑流速变化产生的不同的流动条件并不会对示踪剂的分布产生严重影响。但是，API分布受到药用片横向浇注和模腔填充期间流动条件的影响。
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8 U% Q$ S$ \3 w# w! _+ v/ J$ X注塑过程结束时在四个不同的剖面（1、2、3、4mm药用片厚度）测算出的香农熵可被视作API分布均匀性的量度。四个剖面的当量分布值表示为Se，极限值为2.5。横截面的S值越接近极限值Se，则表示该横截面上的API分布越均匀。本文研究的S值位于1和2之间的良好范围内。内横截面的值则稍小些。这一状况可通过模腔的流动条件和填充模式进行说明。

) ]2 O& Q3 \9 T" s$ f% v+ l% E) u- c模拟结果的补充试验
! }3 W# ^) r' j8 L& B该研究的另一个主要目的是在真实的注塑成型条件下对流动模拟结果进行验证。第一步是使用填充10-30%API、直径大约1mm的混配微料粒（见图1开发步骤I）。
+ ^; ]1 j3 J6 F8 ?- h# R: U; _: X开发步骤II省略了混配过程。相反，混合了聚合物粉末（预混料）的API通过侧向进料器（制造商：Movacolor BV，荷兰斯尼）被直接送入往复式螺杆塑化装置的进料区：聚合物-API系统的熔融混合在150-180°C的温度条件下进行，也即低于热塑性塑料注塑成型的工作温度。
模拟过程并不能证明其能够按照理想的细节水平再现所有因素。因此，试验被用作模拟过程的一种补充，并辅助进行评估。
开发步骤II（采用在线配混系统的一步式注塑成型工艺）的实施带来了以下新的挑战：
9 Y  U* H! y1 v0 P1 k■ 材料计量之前和计量过程的吸湿
■ 粉末的计量——必要时使用螺杆通道的疏松式送料进行加工
■ 粉末混合物在配量过程中完整均匀的熔融
" g) U* v$ C8 Y+ m■ 因聚合物-API复合材料在模腔和浇口区域的粘稠的引起的脱模问题
& e. @, w( @+ K; i' e  D( t: ]! D至此，该研究已证明利用一步式工艺通过Soluplus粒料和API粉末制造药用片是切实可行的（标题图）。
解析观点：释放曲线提供信息
治疗效果主要取决于释放曲线，它可作为API填料的函数进行研究（图6）。因此，在当前状况下，API含量为10-30%的混配微料粒被用于药用片注塑成型。
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为了便于对配混粒料和注塑成型药用片的释放曲线进行比较，将两批产品分别溶于酸（pH值近似胃里的条件）。通过后续的API释放色谱分离基本可以得出以下结论：
' T2 P) U+ S2 M( }; J5 g- R# Q■ API填料对API释放响应几乎没有任何影响。这一结果适用于混配微粒料和注塑成型药用片。
$ r/ }' @7 D! {; @3 V7 t9 a■ 由于微料粒的比表面积较大，其释放速度也快得多。
- `4 n0 g) E" x$ W■ 注塑成型药用片能够持续进行API释放，而这通常是治疗剂量所要求的。此外，注塑成型药用片比粉末压片更不容易断裂，原因之一是它在塑形过程中经过更大程度的压实。
合作开发伙伴已开发出经济有效的模具和注塑机概念，其目的是将这些研究成果转化为药品批量生产（每小时产量为20万片）。在这一方面，他们对配备完整的热流道系统和128个模腔的注塑模具进行了研究。
: g- r- s- O/ L  _6 x- o结语
研究结果表明，注塑成型在提高药物剂型的生产效率和质量方面拥有巨大的潜力。该方法使制造商能够生产出API持续释放的药用片并降低破损风险。